Врожденная гиперплазия надпочечников, также называемая адреногенитальным синдромом, представляет собой любое из группы наследственных расстройств, характеризующихся увеличением надпочечников, возникающим главным образом в результате чрезмерной секреции андрогенных гормонов корой надпочечников. Это расстройство, при котором дефицит или отсутствие одного фермента имеет далеко идущие последствия.

Генетические причины

Врожденная гиперплазия надпочечников в основном поражает младенцев и наследуется как аутосомно-рецессивный признак, что означает, что она не проявляется, если признак не унаследован от обоих родителей. Это расстройство вызвано любой из нескольких мутаций в генах, кодирующих ферменты, которые участвуют в производстве кортизола надпочечниками. Мутации варьируют от единичного изменения одного из нуклеотидных оснований, составляющих ген, до делеции всего гена. Результатом этих мутаций является снижение выработки кортизола. Как следствие, происходит компенсаторное увеличение секреции переднего гипофизарного гормона, известного как адренокортикотропин. Высокие уровни адренокортикотропина могут восстановить секрецию кортизола до почти нормального уровня; однако они также стимулируют выработку андрогенов и иногда минералокортикоидов (гормонов, которые стимулируют удержание соли и воды почками) корой надпочечников. Точная картина и клинические проявления расстройства зависят от конкретного дефицита ферментов.

Типы и клинические проявления

Наиболее распространенным типом врожденной гиперплазии надпочечников является дефицит 21-гидроксилазы, фермента, катализирующего предпоследний этап синтеза кортизола. У детей с частичным дефицитом 21-гидроксилазы выработка кортизола близка к норме, но наблюдается избыточная выработка андрогенов надпочечников. Избыток андрогенов, вырабатываемых для преодоления этого дефицита в течение жизни плода, приводит к вирилизации—развитию мужских наружных половых органов у новорожденных девочек и преждевременному половому развитию у мальчиков,-что становится заметным по мере роста ребенка. Возможно также снижение выработки альдостерона, что приводит к увеличению экскреции натрия и воды с мочой и снижению экскреции калия с мочой, что приводит к снижению артериального давления, низкой концентрации натрия в сыворотке крови (гипонатриемия) и высокой концентрации калия в сыворотке крови (гиперкалиемия). Тяжелый дефицит 21-гидроксилазы становится очевидным вскоре после рождения и может привести к летальному исходу, если его не распознать и не лечить своевременно.

Клинические проявления избыточной продукции андрогенов в матке, которые влияют на новорожденных генетических женщин, включают увеличенный клитор, который может быть ошибочно принят за пенис; увеличенная вульва, которая напоминает двустворчатую мошонку; и частичное или полное слияние больших половых губ с открытием уретры в основании клитора. Если диагноз не ставится в раннем возрасте, девочки с тяжелой врожденной гиперплазией надпочечников, известной как женские псевдогермафродиты, могут воспитываться как мальчики и жить после этого как низкорослые, мускулистые мужчины. Эти особи бесплодны и имеют только рудиментарные яичники. Было много споров о том, могут ли генетические женщины, воспитанные как мальчики, при постановке диагноза в позднем детстве или в подростковом возрасте принимать сексуальную идентичность женщин. По-видимому, по крайней мере в некоторых случаях это возможно. Пораженные генетически мужчины более нормальны по внешнему виду, но могут иметь увеличение полового члена. Продолжающаяся избыточная выработка андрогенов как у девочек, так и у мальчиков приводит к быстрому росту в первые годы жизни. Однако андрогены также стимулируют созревание и закрытие эпифизарных центров костей, так что линейный рост прекращается задолго до обычного возраста полового созревания. Частота дефицита 21-гидроксилазы широко варьируется в разных регионах мира: от 1 на 300 рождений до менее 1 на 20 000 рождений. Поскольку постнатальные последствия настолько серьезны, дефицит 21-гидроксилазы иногда тестируется в рамках программ скрининга новорожденных.

Другие, более редкие формы врожденной гиперплазии надпочечников приводят к различной степени гипертензии или недостаточности полового развития, в зависимости от конкретного фермента, который является дефектным. Дефицит 11-гидроксилазы, фермента, катализирующего последнюю стадию синтеза кортизола, приводит к вирилизации и гипертонии, последняя из которых вызвана избыточной продукцией дезоксикортикостерона, минералокортикоида, подобного альдостерону. Дефицит 17-гидроксилазы приводит к дефициту эстрогенов и андрогенов и к избытку дезоксикортикостерона, вызывая сексуальный инфантилизм и гипертонию. Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников обусловлена дефектом на очень ранней стадии стероидного синтетического пути, что приводит к дефициту глюкокортикоидов и минералокортикоидов и недостаточности развития вторичных половых признаков. Другой генетический дефект, дефицит 18-гидроксилазы, приводит к дефициту альдостерона.

Врожденная гиперплазия надпочечников также встречается у подростков и взрослых, и в этом случае ее называют поздней врожденной гиперплазией надпочечников. У женщин это приводит в первую очередь к избыточному росту волос на лице, снижению частоты или прекращению менструаций и бесплодию. В отличие от этого, эффекты минимальны у мужчин, потому что выработка андрогена семенниками намного превышает выработку андрогена надпочечниками, даже когда последний чрезмерен.

Лечение

Младенцев с врожденной гиперплазией надпочечников лечат кортизолом или синтетическими глюкокортикоидами, такими как преднизолон или дексаметазон, и минералокортикоидами, если это необходимо. Глюкокортикоиды ингибируют секрецию адренокортикотропина, что приводит к снижению выработки андрогенов надпочечников. Однако может быть трудно контролировать избыточную выработку андрогенов надпочечников, не вызывая симптомов и признаков избытка кортизола (ятрогенный или вызванный врачом синдром Кушинга). Девочкам может потребоваться хирургическое вмешательство для коррекции слияния губ и уменьшения размера клитора. Младенцы, получающие соответствующее лечение вскоре после рождения, имеют нормальную скорость роста, проходят нормальное половое созревание и фертильны.

Пациенты любого возраста с врожденной гиперплазией надпочечников получают кортизол или синтетический гормон с аналогичными свойствами, например преднизолон; некоторым пациентам также может потребоваться лечение минералокортикоидами.